当粉料混合从艺术到科学

粉料混合：从艺术到科学

干燥粉料的混合可能是制药生产中最常见的一种操作工艺，但是这种工艺的被了解程度可能也是最少的。由于每种药物的组成都是独一无二的，因此没有任何两种混合工艺是完全相同的。粉料混合的不可预测性使得工程师们试图定量地解释经验性的现象。由工程教授Benjamin Glasser和Troy Shinbrot领导的Rutgers大学的研究小组正在向这个目标努力。

目前，他们的研究已经取得了令人振奋的成果。首先，他们认为混合的时间越长，混合速度越快并不一定能够得到更均一的混合物。均一的混合物有可能形成湍流，导致成分各自分层。

在一个实验中，研究者发现不同尺寸的玻璃球在较低的混合速率下能够形成均一的混合，但当混合速率提高时，却会不同程度的分层。研究者们能够确定促进层状结构形成以及影响均一混合的颗粒状结构。类似的现象也可以在污染控制以及气象学中观察和预测到。但是在这一点上，工程师并没有完全理解在粉料或颗粒混合中的含义。Shinbrot教授解释说：“对于固态到液态的整个范围的颗粒的性质，我们都没有相应的关于传输和混合的预测性的公式。”对于液体则有类似的公式，可以对传输和混合的系统进应对贸易保护主义能力增强行预测。工程师们也可以应用改进的弹性模型对类似固体系统进行预测，采用改进的粘性模型对类似液体的系统进行预测。

对于粉料混合设备来说，建立模型需要创造性，同时还需要遵守相应的规则以及大量的实验。如果微粒的尺寸发生了很小的变化，混合模式也必须做出相应的调整，包括常规的层流以及无序的湍流模式。“如果我们能够预测混合过程中的流动模式，我们就能够设计出自动化程度更高，而随着环境因素例如湿度，材料性质如微粒尺寸和粘度的设备和控制混合工艺。”Shinbrot补充说。几乎任何搅拌模式，例如翻转、带状混合或震动混合都可以根据微粒尺寸、密度以及形状的变化得到混合或分离的产品。在实际情况下，这就意味着一台混合设备能够得到混合效果很差，甚至非常干燥的粉末聚集体，但是如果仅仅在混合工艺中加入极少量的水蒸气，就有可能得到混合效果很好的产品。

在这一点上，粉料混合工艺中唯一可以预测的就是工艺的不可预测性，尽管研究表明这种情况在将来有可能得到改变。这些变化能够极大程度地改善生产效率。Shinbrot也承认，他们目前还没有预测的能力，因此混合分析在统计采样之后要包括反复的重复实验，这对于浓度敏感的制药工艺来说是一种非常冒险而且没有效率的方法。

PAT推动了连续混合工艺

在研究人员致力于开发预测系统的工作的同时，供应商正在开发一种可以连续操作，具备可自动称重和加料特征以及先进的分析手段的混合设备。连续混合相比之前的工艺来说优势非常明显，比如留下的痕迹更小，需要投入的成本更低，生产相同的产品需要的劳动力更少，也节省了暂停生产、恢复生产、清洁以及更换等工艺。由于这种设备是直线流动系统，没有阀门等限制性混合设备带有的零件，因此连续混合设备更便于清洁。Munson机械公司的国内销售经理Steve Knauth表示，通常情况下的不确定性以及分析手段的匮乏阻碍了过去连续混合技术的应用。加料的操作也没有达到足够的准确性来保证混合好的产品从终端排出。他还提到，目前，只要拥有能够测定重量的加料设备，任何工业的任何生产商都可以在每一次生产中获得可测量的稳定性，提供合适的加料方式。

这对于改善控制很有帮助。Patterson-Kelley公司的实验室经理Thomas Chirkot博士观察后指出，随着更多的新型分析设备的引进，在一台混合设备中间以及末端安装反馈系统已经变得非常容易。用户可以认为是工艺分析技术（PAT）推动了连续混合技术的发展。使混合设备适应连续工艺的操作只需要做出很小的调整。一方面，过去的混合设备已经停止使用，同时连续操作的模型需要上游和下游的配套零件以及精确的填料设备。在一些情况下，也可以通过添加抽吸系统来清除混合产品。

尺寸是另外的一个问题。由于可操作的容量较低，而大量控制所需的容量又较高，Knauth说：“我们目前能够生产出的最小的设备都比制药工艺所必须的尺寸要大。混合设备的设计十分关键。同时，加料期间稳定，连续的产品测机械装备从本质上都是1样的量也同样十分重要。”他还补充说，“因为无论加料的比例是否正确，混合设备都会忠实地将加料系统输送过来的所有原料进行混合。”

加料机理正在逐渐得到改善，K-Tron公司通过应用负重单元和损失重量来达到加入成分的平衡，为连续混合设备的生产商提供加料机理的支持。损失重量用来测量储料器和储料器加料之后的重量损失。当有其他扰动发生时，利用软件控制其他加入成分的平衡。K-Tron的加料系统采用空气真空发生器来对运输储料器进行连续加料。其余的反馈由在输出终端的工艺分析来提供。

尽管间断式的混合在可预见的将来仍将占据统治地位，制药生产商们仍然没有放弃向连续混合系统发展的努力。Chirkot预测，如果干燥粉末的混合更容易实现连续化操作，将会有很多药物生产商尝试这项技术转变。有一部分设备销售商正在准备这种转变。Patterson-Kelley公司已经销售连续混合设备有35个年头了，该公司在April’s Interphex上推出了一套能够适应连续工艺的翻转式混合设备。设备的产量能够达到100kg/h。Munson机械公司同样计划为制药生产商引进连续粉末混合设备。

超声波混合VS摇动、震动和滚动

目前一些新的混合工艺也被开发出来，例如超声波混合，设计集成技术公司（DIT）的副总裁Jim Cady认为这种工艺是很多年以来出现的第一种新型混合技术。这项技术是由巴拿马Richmond的一家直线电动机制造商MacroSonix公司在一个很偶然的情况下发明的。在公司进行电动机设计的测试时，公司的工程师注意到超声波能够使固体粉末流态化，翻转并迅速混合。由于MacroSonix公司并没有关于混合的业务，因此该公司与DIT公司取得了联系，DIT公司帮助开发并使超声波混合技术投放市场。DIT公司的超声波混合设备采用多磁阻的线性电动机产生超声波流态化。超声波流态化在粉末和高密度混合区域产生气泡。混合空间的形状有助于将超声波的能量集中到混合的区域。有人认为，超声波混合可以很快地适应各种类型的混合，效果也比都离不开技术较好，包括不同尺寸、形状以及特殊重量的微粒的混合。同时，与机械混合不同，超声波混合设备在处理密度较大的粉末时比处理密度较小的粉末更有效率。

但是这种技术也有其局限性，最大的缺点就是每次处理的原料最多只能达到200l。根据MacroSonix公司的开发人员Ronald Burr的说法，通过添加更多的直线电动机，容量可以得到增加，但是相关的开发还没有取得成果。

超声波混合对于含有水分的粉末混合效果也不是很好，可能是由于超声波受到水的破坏。目前的混合设备仅仅限于间断的操作应用，但是DIT公司正在对连续混合的设计进行检测Cady说：“这才是混合设备未来的发展方向。”

标准的过程分析技术（PAT）

将过程分析技术（PAT）应用于粉末混合设备是FDA过程分析技术（PAT）的主要目标之一。混合过程中有很多线索，可以被实时诊断系统破译，并应用到工艺的控制中，而不需要停止生产、采样、检测并重启设备等一系列操作。

有若干家公司在这个领域进行研究，Spectral Dimensions公司最近推出了一款PAT混合分析设备——混合监视器，这套设备的尺寸与制药活性成分的生产正好匹配。

与传统的NIR粉末分析设备不同，这套混合监视器采集近红外图像而不是点测量。NIR测量平均的混合特性，而Spectral Dimensions公司的超光谱或化学成像能够迅速对混合组分的排列和尺寸进行鉴定并成像，从而得到混合的更完整的信息，而这些信息的采集都不需要打开混合设备进行取样。

超光谱成像可以对材料进行三维立体成像，第一维和第二维是平面坐标，而第三维是NIR光谱。与只能看到一点信息的单维单点采集相比，超光谱成像能够同时显示空间的、化学的、结构以及功能等各方面的信息。立体图像可以通过波长分析图像进行观察，或者作为谓空间分析光谱的一部分，对图像上的每个点进行分析。

Spectral Dimensions公司之前已经采用这项技术用几乎相同的方法对最终产品进行分析。NIR化学成像可以快速地确定固体药物用量成分的分布以及胶囊中赋形剂与活性药物成分的分布。Spetral Dimensions公司的Neil Lewis说：“简单的光谱只能提供不同波长的每一点的测量信息。另一方面，化学成像可以在很多不同的波长或者在有选择的一系列波长捕捉所有的图像。这有利于快速有效地确定混合物质中细微的区别，而这种细微的区别往往有可能对最终产品的性质产生重大影响。”

产品的核心硬件部分包括一台高品质的近红外照相机以及一套用于波长鉴别的液晶可调过滤设备。应对贸易保护主义能力增强这两个设备共同负责代表样品中多种化学成分分布的图像的采集。Spectral Dimensions公司的ISys软件用于化学成像数据的分析，并可以对选择作为超光谱数据的图像进行分析，得到可视化的定量分析结果。

在生产过程中，混合图像数据可以通过常规的办法来获得。但是在这里，我们的目标是对生产进行实时监视和控制。Lewis评论说：“你真正想得到的是告诉你是否需要停止或继续进行混合操作的数据。”

混合设备选择需要注意的问题

Gregg Muench在粉末混合方面的传统可以追溯到两代以前，他的祖父创立了GEMCO。作为目前公司里的销售经理，Muench对于需要选择混合设备的用户提供了如下建议：

* 科学和工程特性：成熟的混合设备制造商应该有能力提供混合以及搅拌性能的工程数据，以及设备的特殊性能。

* 灵活性：混合设备应该能够适应您的工厂中生产和工艺的多样性。一套灵活的混合设备可以应付不同容量的混合操作，也可以在一个单元中进行颗粒和大块原料的混合。应该对微观混合能力投入更多的注意力，通常用于包括着色剂、小片段赋形剂以及高效的活性药物成分的混合操作。高剪切的长棍必须有能力轻松地开关，并且能够在大量和少量混合的交替或两种不同产品混合的交替中进行清洁处理。

简单的设计：Muench表示，设备的设计应该简单到可以用于厨房的搅拌器，进行制药生产的工厂通常不会找到全套的工具，因此设备维修需要的工具越少越好。设计简单带来的好处就是清洁、装料以及卸载的简单快速操作。

装料及卸载系统：这套系统应该由一个带有密封能力的包装系统完成。

强大的自动控制软件：在PAT以及有风险的生产中，寻找关于工艺参数控制的软件。间断的混合操作还远远不够。一些制药生产商对于马力牵引产生了兴趣，这种操作有时候可以决定混合的终点。